Стандартные образцы в оценке специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека: особенности разработки, аттестации и применения

Введение. Проблема безопасного применения препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека обусловлена их возможным влиянием на системы комплемента, калликреин-кининовую, систему гемостаза пациента. Остаточное содержание гемагглютининов, анти-D антител, активатора прекалликреина, уровень антикомплементарной активности, обуславливающих нежелательные явления при применении этих препаратов, регламентируется и контролируется как на этапах производства, так и в ходе испытаний по подтверждению соответствия требованиям нормативной документации. Методы их количественной оценки основаны на эффектах гемолиза или агглютинации эритроцитов, на амидолитических свойствах продуктов каскадных реакций и сопряжены с использованием реагентов биологического происхождения, что предопределяет обязательное использование стандартных образцов. Разработка стандартных образцов, являющихся носителем количественной характеристики примесей препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека, сопряжена со сложностями подбора кандидата, обоснованием методики аттестации и установлением соответствующих характеристик, а также обуславливает особенности применения. Материалы и методы. В работе использованы растворы иммуноглобулинов человека с нормируемым содержанием гемагглютининов, анти-D антител или антикомплементарной активностью в различном диапазоне, качество которых было изучено с использованием методов гемагглютинации, реакции связывания комплемента, хромогенным методом; методические подходы к разработке и аттестации стандартных образцов обосновывали с использованием методов системного анализа и документальной экспертизы. Результаты исследования. Показана необходимость использования стандартных образцов для оценки стабильности аналитической работы при применении методик определения антикомплементарной активности, содержания гемагглютининов или анти-D антител. Установлено, что стандартные образцы, являясь средством передачи единицы величины в совокупности с методикой испытаний, также позволяют установить количественное содержание гемагглютининов, анти-D антител, активатора прекалликреина. Обоснована необходимость максимального приближения значения аттестуемых характеристик стандартного образца к качественному составу этих примесей в анализируемых препаратах, но в количествах, не выявляемых (для изготовления отрицательных компонентов стандартных образцов) или превышающих предельно допустимые (для изготовления положительных компонентов стандартных образцов). Обсуждение и заключение. Обоснованные методические подходы позволили разработать и аттестовать соответствующие отраслевые стандартные образцы, используемые при изучении специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека.

1. Актуальные вопросы стандартных образцов в сфере обращения биологических лекарственных средств / Р. А. Волкова [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2016. Т. 16. № 4. С. 229–234. Doi:10.30895/2221–996X-2016-16-4-229-236

2. ГОСТ ISO Guide 34–2014 Межгосударственный стандарт. Общие требования к компетентности изготовителей стандартных образцов. М.: Стандартинформ, 2016, 24 с.

3. Ph. Eur. Reference Standards [сайт]. URL: https://www.edqm.eu/

4. European Pharmacopoeia EDQM. 9 Ed. (Доступ по подписке) [сайт]. URL: http://online6.edqm.eu/ep805/#.

5. National Institute for Biological Standards and Control. Biological reference materials // National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) [сайт]. URL: https://nibsc.org/ products.aspx

6. Food and Drug Administration [сайт]. URL: https://www.fda.gov/default.htm.

7. Государственная фармакопея XIII online (ГФ 13 online) // Фармакопея.рф [сайт]. URL: http://pharmacopoeia.ru/ gosudarstvennaya-farmakopeya-xiii-online-gf-13-online/

8. International Biological Reference Preparations // WHO Technical Report Series. 2000. 897.

9. Borg A.-L. Investigation of method for determination of anticomplementary activity (ACA) in Octagam: master’s thesis. Stockholm. 2009. URL: http://liu.diva-portal.org/smash/get/ diva2:241409/fulltext01.pdf.

10. Способ получения положительного контроля стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека, и стандартный образец иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека: пат. 2577703 С1 РФ; заявл. 09.02.2015; опубл. 20.03.2016. Бюл. № 8.

11. Разработка стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека / М. А. Кривых [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. № 6. С. 40–42. Doi 10.30906/0023-1134-2015-49-6-40-42

12. Krivykh M. A. et al. Development of a reference standard for the determination of anticomplementary activity of human immunoglobulin. Pharmaceutical chemistry journal. 2015;49(6):40–42. (In Russ). Doi 10.30906/0023-1134-2015-49 -6-40-42

13. Аттестация стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности // М. А. Кривых [и др.] // Химикофармацевтический журнал. 2016. Т. 50. № 12. С. 61–64. Doi 10.30906/0023-1134-2016-50-12-61-64

14. Изучение возможности увеличения срока годности стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности / О. Г. Корнилова [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017. Т. 17. № 2. С. 110–115. Doi 10.30895/2221–996X-2017-17-2-110-115

15. Sandberg E., Daas A., Behr-Gross M-E. Collaborative study to establish human immunoglobulin BRP batch 3 and human immunoglobulin (molecular size) BRP batch 1 // Pharmeuropa Bio. 2006. 1. С. 37–49.

16. Стандартный образец содержания анти-А и анти-В гемагглютининов в препаратах крови человека: пат. 2671415 РФ; заявл. 05.06.2017; опубл. 31.10.2018. Бюл. № 31.

17. Стандартизация метода определения содержания гемагглютининов в препаратах иммуноглобулинов человека в России / О. Г. Корнилова [и др.] // Химикофармацевтический журнал. 2017. Т. 51, № 11. С. 57–60. Doi 10.30906/0023-1134-2017-51-11-57-60

18. Pisani G., Wirz M., Gentili G. Anti-D testing in intravenous immunoglobulins: shouldn’t it be considered? // Vox. Sang. 1996. Vol. 71. № 2. Р. 132. Doi 10.1046/j.1423–0410.1996.7120132.x

19. Turner C. E., Тhorpe S., Brasher M. Anti–Rh D Activity of Commercial Intravenous Immunoglobulin Preparations. // Vox. Sang. 1999. Vol. 76. № 1. Р. 55–58. Doi 10.1046/j.1423–0410.1999.7610055.x

20. Корнилова О. Г., Кудашева Э. Ю., Нечаев А. В., Стручкова И. Н., Борисевич И. В. (2017) Стандартный образец содержания анти-D антител в препаратах иммуноглобулинов человека. Заявка на патент Российской Федерации № 2017144239 (18.12.2017)

21. Кривых М. А., Корнилова О. Г., Жук И. Е. Количественное содержание активатора прекалликреина в отечественных лекарственных препаратах альбумина человека // Медицинская иммунология. 2017. Т. 19. № S. С. 271–272.

22. Валидация метода определения содержания активатора прекалликреина в препарате «Альбумин человека» / М. В. Томилин [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017. Т. 17. № 1. С. 59–64. Doi 10.30895/2221–996X-2017-17-1-59-64